Diarrea, vómitos, edemas periféricos.

FRA y descenso crónico del FGe.

Daño tubular global agudo y crónico: NTA y tubulopatía proximal o global, con hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipofosforemia (27194982, 36987737), proteinuria, FRA y raramente NIIA (33567947).

SLT (34239769)

Vasculitis leucocitoclástica  sistémica o limitada al riñón por su acción inhibidora sobre EGFR, PDGR y c-Kit (38433497, 37951781, 32110454).

HTA (40453665, 38315043, 37016930, 34210750), aunque inicialmente se  referían incidencias de entre 5.18% en recientes trabajos se constata un porcentaje mucho más elevado (78,3%). Suele ocurrir durante los dos primeros meses del tratamiento. No se conoce el mecanismo  íntimo pero se especula con una bajorregulación de VEFG secundaria a la inhibición de la BTK.

Endoteliopatia (endoteliosis glomerular ó pre eclampsia like) (35870899)

Leucostasis (sobre todo con linfocitos circulantes >400.000/μl  lo que puede contribuir a hiperpotasemia grave (31738653).

Raros casos comunicados de GN (FyS) (38336226) se propone una teoría de daño acumulativo “multihit”, primero una activación de las células endoteliales, 2º una falta de respuesta al estrés de los podocitos por incapacidad para sintetizar mTORC1. Se considera un factor de riesgo la presencia de  una mutación en la podocina (R229Q), mecanismo parecido a la desestabilización de los podocitos observada durante la focalización selectiva en el endotelio de EPAS1 [proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial].

 

Precauciones universales, monitorización de FG, iones, orina e HTA

HTA:  en algunos trabajos se afirma una mayor eficacia de la asociación beta bloqueo-tiazida en HTA  previa empeorada con ibrutinib y mayor eficacia con la asociación IECA/ARA II tiazida en HTA de novo.

Si NIIA Cs, si hipo-iones, reposición.

No administrar junto con inhibidores potentes de CYP 3A4 que potencien el metaboliismo extrahepático (ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona, cobicistat, voriconazol y posaconazol)

Disminuir dosis a 280 mg si se adminstran junto con inhibidores moderados de CYP3A4 (fluconazol, eritromicina, amprenavir,

aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona y dronedarona, pomelos y naranjas amargas).

Precaución con inductores ppotentes de CYP3A4 que pueden disminuir la concentración útil del fármaco ( rifampicina, carbamacepina y fenitoína, hierba de San Juan e hipérica).

La inhibición de proteínas: BCRP, P-gp y MRP pueden aumentar la conjugación extrahepática con aumento de toxicidad renal.

Precaución en pacientes de riesgo (deshidratados, con ERC previa, en presencia de SLT).

Casos de vasculitis  mejoraron retirando temporalmente el fármaco (en algún caso asociado a  uso conjunto con cetuximab) y con corticoides y minociclina tópicos.

Considerar el estudio genético de la mutación en la podocina R229Q, con elevada prevalencia en poblaciones  europeas y del sur de Asia.